综述：重金属、神经退行性疾病与纳米技术干预研究进展
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时间：2025年03月15日
来源：Molecular Neurobiology 4.6
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本文聚焦重金属引发神经退行性疾病，阐述传统疗法局限，探讨纳米技术干预潜力。
# 重金属、神经退行性疾病与纳米技术干预研究进展
一、引言
在我们生活的环境中，重金属无处不在。它们对人体生理有着不可或缺的作用，在极微量的情况下，能维持人体正常的生理功能。但当人体摄入过量重金属时，情况就大不相同了。像铜（Cu）、砷（As）、铅（Pb）、铁（Fe）和汞（Hg）等重金属，就可能引发严重的健康问题。它们会导致氧化应激，而氧化应激是神经退行性疾病的主要诱因之一。神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）和肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等，严重威胁着人类的健康。
神经退行性疾病的发生，要么是因为环境中接触了这些有毒的重金属，要么是由于基因变异。目前针对这些疾病的传统疗法，主要依赖螯合和抗氧化剂。然而，这些传统疗法存在明显的弊端。从整体上看，它们在去除金属时缺乏选择性，不能精准地针对体内过量的重金属进行处理；而且在靶向大脑方面效果不佳，很难让药物有效到达大脑病变部位发挥作用。因此，寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。纳米技术的出现，为神经退行性疾病的治疗带来了新的希望。基于纳米技术的治疗手段，如利用树枝状聚合物（dendrimers）、胶束（micelles）和脂质体（liposomes）等纳米颗粒，有望在提高药物递送效率的同时，最大限度地降低神经毒性。本文将围绕引发神经退行性疾病的重金属、相关病理生理机制、现有治疗策略以及纳米技术干预的前景展开综述，还会探讨重金属对神经健康的遗传影响。
二、引发神经退行性疾病的重金属
2.1 铜（Cu）
铜是人体必需的微量元素，在许多生理过程中扮演着重要角色，比如参与细胞呼吸和抗氧化防御系统。但当体内铜含量失衡时，就会带来麻烦。过量的铜会在大脑中积累，诱导产生大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）。ROS 具有很强的氧化性，会攻击细胞内的各种生物分子，如脂质、蛋白质和 DNA，导致细胞损伤。在 AD 患者的大脑中，就常常能观察到铜的异常积累，它与淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的代谢相互作用，促进了 β - 淀粉样蛋白（Aβ）的生成和聚集。Aβ 的聚集形成的斑块是 AD 的典型病理特征之一，会干扰神经元之间的正常信号传递，进而导致神经元死亡，引发认知功能障碍。
2.2 砷（As）
砷广泛存在于自然界中，通过饮水、食物等途径进入人体。长期暴露于砷环境，会对神经系统造成严重损害。砷能干扰细胞内的能量代谢过程，抑制线粒体呼吸链复合物的活性，减少三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的生成。ATP 是细胞的能量 “货币”，它的减少会使神经元无法维持正常的生理活动。同时，砷还能诱导氧化应激反应，激活一系列细胞内的信号通路，导致神经元凋亡。研究发现，砷暴露与 PD 的发生发展密切相关，可能是通过影响多巴胺能神经元的功能和存活，引发运动功能障碍。
2.3 铅（Pb）
铅是一种常见的环境污染物，对神经系统的发育和功能有着极大的危害。儿童对铅更为敏感，即使是低水平的铅暴露，也可能影响其大脑的正常发育。铅能干扰神经递质的合成、释放和代谢，比如影响多巴胺、γ - 氨基丁酸（γ -aminobutyric acid，GABA）等神经递质的平衡。神经递质就像神经元之间传递信息的 “信使”，它们的失衡会导致神经元之间的信息传递紊乱。此外，铅还能抑制神经细胞的生长和分化，破坏血脑屏障的完整性。血脑屏障是保护大脑免受外界有害物质侵害的重要防线，它的受损会使更多有害物质进入大脑，加重神经细胞的损伤，增加神经退行性疾病的发病风险。
2.4 铁（Fe）
铁在大脑的正常生理活动中也必不可少，参与了氧气运输、神经递质合成等过程。然而，大脑中的铁代谢异常时，会产生过量的 ROS。这是因为铁可以通过芬顿（Fenton）反应催化过氧化氢（H2O2）生成羟基自由基（?OH），?OH 是一种极具活性的 ROS，能对细胞造成严重的氧化损伤。在 PD 患者的大脑黑质区域，常常能观察到铁的异常积累，这与多巴胺能神经元的变性死亡密切相关。过量的铁还可能促进 α - 突触核蛋白（α -synuclein）的聚集，而 α -synuclein 的聚集是 PD 的重要病理特征之一。
2.5 汞（Hg）
汞有多种形态，其中甲基汞的神经毒性最强。甲基汞可以通过食物链富集，最终进入人体。它能轻易穿过血脑屏障，在大脑中蓄积。汞会与细胞内的蛋白质和酶结合，尤其是含有巯基（-SH）的生物分子，从而干扰它们的正常功能。汞还能影响神经元的膜电位和离子通道功能，破坏神经元的电活动。研究表明，汞暴露与 ALS 等神经退行性疾病的发生有关，可能是通过影响神经元的兴奋性和存活，导致肌肉无力、萎缩等症状。
三、神经退行性疾病的病理生理机制
氧化应激在神经退行性疾病的发生发展过程中起着核心作用。当重金属诱导细胞内产生过量的 ROS 时，会打破细胞内氧化与抗氧化的平衡。过多的 ROS 会攻击细胞膜上的脂质，引发脂质过氧化反应，导致细胞膜的流动性和通透性改变，影响细胞的正常功能。同时，ROS 还会损伤蛋白质，使其结构和功能发生改变，甚至导致蛋白质聚集。蛋白质聚集形成的包涵体是神经退行性疾病的典型病理特征之一，如 AD 中的 Aβ 斑块、PD 中的路易小体（主要成分是 α -synuclein 聚集物）等。此外，ROS 还能损伤 DNA，导致基因突变和染色体异常，影响细胞的正常生长和分化，最终导致神经元死亡。
除了氧化应激，炎症反应也是神经退行性疾病的重要病理过程。重金属暴露会激活大脑中的免疫细胞，如小胶质细胞和星形胶质细胞。被激活的小胶质细胞会释放大量的炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子 -α（tumor necrosis factor -α，TNF -α）、白细胞介素 - 1β（interleukin - 1β，IL - 1β）等。这些炎性细胞因子会进一步加剧氧化应激反应，形成一个恶性循环。同时，炎症反应还会导致神经元周围的微环境发生改变，影响神经元之间的信号传递和突触功能，促进神经退行性疾病的发展。
四、现有治疗策略及其局限性
目前，针对神经退行性疾病的传统治疗策略主要包括螯合疗法和抗氧化剂治疗。
螯合疗法是通过使用螯合剂与体内过量的重金属结合，形成稳定的复合物，然后通过尿液或粪便排出体外，从而降低体内重金属的含量。常用的螯合剂有乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA）等。然而，螯合剂在去除重金属时缺乏选择性，它们不仅会结合过量的有害重金属，也会与一些对人体有益的金属离子结合，导致体内金属离子平衡紊乱。而且，大多数螯合剂难以有效透过血脑屏障，无法充分清除大脑中的重金属，限制了其治疗效果。
抗氧化剂治疗旨在通过补充外源性抗氧化剂，增强细胞的抗氧化防御能力，减轻氧化应激损伤。常见的抗氧化剂有维生素 C、维生素 E 等。虽然抗氧化剂在一定程度上能缓解氧化应激，但它们对已经形成的神经病理损伤修复效果有限。并且，由于大脑的特殊生理结构和微环境，抗氧化剂在大脑中的分布和作用受到限制，难以精准地作用于病变神经元，治疗效果不尽人意。
五、纳米技术在神经退行性疾病治疗中的应用前景
纳米技术的发展为克服传统疗法的局限性提供了新的思路。纳米颗粒，如树枝状聚合物、胶束和脂质体等，具有独特的物理化学性质，使其在神经退行性疾病治疗中展现出巨大的潜力。
5.1 纳米颗粒的优势
纳米颗粒的尺寸通常在 1 - 1000 纳米之间，与生物分子和细胞的大小相近，这使得它们能够更容易地与生物系统相互作用。它们具有较大的比表面积，能够携带更多的药物分子。而且，纳米颗粒的表面性质可以进行修饰，通过连接特异性的配体，如抗体、肽段等，使其能够靶向特定的细胞或组织。例如，可以将针对 Aβ 的抗体连接到纳米颗粒表面，使其能够精准地识别并结合大脑中的 Aβ 斑块，实现对 AD 病变部位的靶向治疗。
5.2 纳米技术在药物递送中的应用
利用纳米技术制备的纳米载体，如脂质体，可以包裹各种药物，包括小分子药物、蛋白质和核酸等。脂质体具有良好的生物相容性和可降解性，能够保护药物免受体内酶的降解，延长药物的循环时间。同时，通过对脂质体表面进行修饰，可以使其更容易穿过血脑屏障。研究表明，经过聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）修饰的脂质体，能够减少被免疫系统识别和清除的几率，增加在血液循环中的停留时间，提高药物向大脑的递送效率。
树枝状聚合物是一种高度分支的纳米结构，具有精确的分子结构和大量的表面官能团。这些表面官能团可以用于连接药物分子或靶向配体。树枝状聚合物还可以通过调节其内部空腔的大小和性质，实现对不同药物的包载。例如，一些研究将抗氧化剂包裹在树枝状聚合物内部，然后通过靶向修饰，使其能够特异性地作用于病变神经元，增强抗氧化治疗的效果。
胶束是由两亲性分子在水溶液中自组装形成的纳米颗粒，其内部疏水区域可以包裹疏水性药物，外部亲水区域则使其具有良好的水溶性。胶束同样可以通过表面修饰实现靶向递送。而且，胶束的制备相对简单，成本较低，具有良好的应用前景。
5.3 纳米技术在基因治疗中的潜在应用
除了药物递送，纳米技术在基因治疗中也具有潜在的应用价值。对于一些由基因变异引起的神经退行性疾病，可以利用纳米颗粒将治疗性基因递送到病变细胞中。例如，通过纳米载体将正常的基因导入到携带突变基因的神经元中，纠正基因缺陷，从根本上治疗疾病。纳米颗粒可以保护基因免受核酸酶的降解，提高基因转染效率，并且能够实现对特定细胞的靶向递送，减少对正常细胞的影响。
六、重金属对神经健康的遗传影响
重金属不仅可以通过环境暴露直接影响神经系统，还可能通过影响基因表达和遗传信息传递，对神经健康产生长期的影响。
一些重金属，如铅和汞，能够干扰 DNA 的甲基化过程。DNA 甲基化是一种重要的表观遗传修饰方式，它可以调控基因的表达。当重金属干扰 DNA 甲基化时，会导致一些与神经发育和功能相关的基因表达异常。例如，铅暴露可能会降低某些神经递质合成酶基因的甲基化水平，使其表达增加或减少，进而影响神经递质的合成和代谢，干扰神经元之间的信号传递。
此外，重金属还可能诱导基因突变。在细胞分裂过程中，重金属可能会与 DNA 相互作用，导致 DNA 复制错误，引发基因突变。如果这些突变发生在与神经功能密切相关的基因上，就可能增加神经退行性疾病的发病风险。而且，这些基因突变还可能遗传给下一代，对后代的神经健康造成潜在威胁。
七、结论
重金属在环境中的广泛存在以及它们对神经系统的潜在危害，使得神经退行性疾病的防治成为一项紧迫的任务。传统的螯合疗法和抗氧化剂治疗虽然在一定程度上对神经退行性疾病有治疗作用，但由于其存在缺乏选择性和靶向性差等局限性，治疗效果有限。纳米技术的出现为神经退行性疾病的治疗带来了新的希望，纳米颗粒凭借其独特的物理化学性质，在药物递送和基因治疗等方面展现出巨大的潜力。然而，纳米技术在临床应用中仍面临一些挑战，如纳米颗粒的安全性评估、大规模制备工艺的优化等。未来，需要进一步深入研究纳米技术在神经退行性疾病治疗中的作用机制，加强纳米材料的研发和创新，以克服现有问题，为神经退行性疾病患者带来更有效的治疗方法。同时，对于重金属对神经健康的遗传影响，也需要更多的研究来深入了解，以便采取相应的预防措施，降低神经退行性疾病的发生风险。只有多方面共同努力，才能在神经退行性疾病的防治领域取得更大的突破，为人类的健康保驾护航。
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